Cayo Largo narra la violenta estancia de un grupo de gángsters retenidos en un hotel de la costa de Florida a causa de una fuerte tormenta . Allí, el ganster de los gánsters Johnny Rocco (Edward G. Robinson) se oculta haciéndose dueño del lugar y reteniendo a punta de pistola a la dueña del hotel Nora Temple (Lauren Bacall), a su suegro inválido (Lionel Barrymore) y al veterano de guerra Frank McCloud (Humphrey Bogart).